沈阳药科大学赵临襄课题组JMC | 靶向Mcl-1在癌症治疗中的应用前景——研究进展与未来方向

英文原题：Targeting Myeloid Leukemia-1 in Cancer Therapy: Advances and Directions

通讯作者：赵临襄、黄敏（沈阳药科大学制药工程学院）

作者：Hongguang Deng (邓宏光), Yu Han (韩宇), Liang Liu (刘亮), Hong Zhang (张虹), Dan Liu (刘丹), Jiachen Wen (闻家辰), Min Huang (黄敏)*, and Linxiang Zhao (赵临襄)*

作为调控细胞凋亡的“三元”开关，Bcl-2家族成员可通过复杂的蛋白-蛋白相互作用精密调节内源性凋亡通路。抗凋亡蛋白Mcl-1位于该凋亡通路下游，在线粒体功能调节中发挥重要作用。Mcl-1在多种血液系统肿瘤和实体瘤中高度表达，是导致肿瘤发生发展、产生不良预后和耐药的主要原因，其已成为癌症治疗领域中有吸引力的靶标之一。

沈阳药科大学制药工程学院赵临襄教授课题组近期综述了Mcl-1的生理结构及其功能，概述了代表性Mcl-1调节剂的发现和优化过程。该文章通过分析已报道Mcl-1与抑制剂的晶体结构，提出了强效抑制剂的结构共性，并针对目前Mcl-1抑制剂普遍存在心脏毒性的原因和未来改进方向进行了探讨。

抗凋亡蛋白Mcl-1在维持正常组织稳态和防止肿瘤细胞凋亡等方面具有重要作用，是血液系统肿瘤和实体瘤药物研发的热点靶标。该文章从Mcl-1的生理结构出发，概括了Mcl-1蛋白的不同亚型和结构特征，强调了Mcl-1与经典内源底物和非经典内源底物之间的相互作用及相应生物学功能。基于Mcl-1蛋白的结构特征，药物科学家已开发多种不同母核结构的强效Mcl-1调控剂，部分化合物处于临床研究阶段。文章讨论了多种Mcl-1调节剂在肿瘤治疗中的开发历程，包括Mcl-1正构抑制剂、共价抑制剂、变构抑制剂、金属络合物、PROTAC和ADC。文章分析了不同结构类型Mcl-1抑制剂与蛋白的共晶结构，并从化合物占据蛋白P2口袋的长度、宽度、深度，占据热区口袋的表面积和体积及形成相互作用的氨基酸种类数量三个方面总结了Mcl-1抑制剂与蛋白的结合特征。此外，Mcl-1抑制剂的潜在心脏毒性是该类药物临床研究和药物开发中关注的话题，其在一定程度限制了该类化合物的研究进展，平衡Mcl-1抑制剂的治疗作用与脱靶效应成为了新的挑战。值得注意的是，具有高C_max、短T_max和短t_1/2的JNJ78394355在体内可有效诱导凋亡敏感的肿瘤细胞凋亡，并被身体快速吸收和清除。类似于JNJ78394355，ABBV-467和化合物27采用大环化和引入极性基团的方法修饰分子来增强靶点活性，并平衡化合物体外ADME性质和体内PK性质，降低了心脏毒性风险，为未来的Mcl-1正构抑制剂设计提供了全新思路。文章讨论了Mcl-1抑制剂引起心脏毒性的潜在机制，鉴定Mcl-1抑制剂心脏毒性的方法，并讨论了克服Mcl-1相关心脏毒性的改造策略。相信随着人们对Mcl-1的深入研究，将会发现具有优异活性、选择性和安全性的Mcl-1调节剂，为血液系统恶性肿瘤和实体瘤提供新的临床候选物。

论文近期发表于药物化学知名期刊J. Med. Chem.上，沈阳药科大学博士生邓宏光为文章的第一作者，沈阳药科大学赵临襄教授和黄敏副教授为通讯作者，该研究工作得到了国家自然科学基金、辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才和沈阳药科大学“优青”托举计划的支持。

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Hongguang Deng, Yu Han, Liang Liu, Hong Zhang, Dan Liu, Jiachen Wen, Min Huang*, and Linxiang Zhao*

J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX

Publication Date: April 10, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01998 

© 2024 American Chemical Society

通讯作者简介

赵临襄，沈阳药科大学制药工程学院教授，博导。现任辽宁省“创新药物设计与评价重点实验室”主任，兼任中国药学会理事、药物化学专业委员会副主任委员。先后荣获国务院政府特殊津贴获得者、辽宁省优秀专家、辽宁省教学名师、辽宁省特聘教授、辽宁省最美教师、辽宁省优秀教师、辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才、辽宁省黄大年教学团队负责人和辽宁省首届优秀研究生导师团队负责人。主要从事新型抗肿瘤药物的研究与开发工作，近年主持完成“重大新药创制”科技重大专项课题、国家自然科学基金等国家级项目10余项，在Acta Pharm Sin B、J Med Chem等期刊发表论文百余篇。

https://www.x-mol.com/university/faculty/105499 

黄敏，沈阳药科大学制药工程学院副教授，硕导。主要研究方向为基于靶点的创新药物研究，主持国家自然科学基金青年项目、辽宁省科技项目、企业联合基金和沈阳药科大学“优青”托举计划，在Acta Pharm Sin B、J Med Chem等期刊发表论文10余篇。

（本稿件来自ACS Publications）