α-亚胺阳离子自由基1,5-氢迁移助力稠合吡啶和轴手性氮杂联芳基化合物合成

活性物种（例如碳正离子、碳负离子、自由基等）在分子合成中扮演着重要的角色。荷基异位离子（distonic ion）是一类自由基和电荷分离的离子活性物种，其独特的反应行为一直以来受到研究者们的广泛关注。然而，荷基异位离子物种介导的化学反应，相比其它化学领域，还有广袤的化学空间等待探索，开发荷基异位离子的新产生途径、新物种类型、新转化模式，对充实高附加值分子合成的化学工具箱和拓展自由基化学空间的边界具有重要意义。

α-亚胺阳离子自由基是一类重要的荷基异位物种。过去十多年来，其在不对称自由基催化合成领域引起了广大研究者的关注。基于α-亚胺阳离子自由基活性物种，通过烯胺SOMO活化策略和α，β-不饱和亚胺盐的自由基共轭加成/单电子还原策略，醛、酮类羰基化合物的系列自由基型不对称α-官能化反应和β-官能化反应取得快速发展。然而，由于α-亚胺阳离子自由基活性高、稳定性差，容易发生β-断裂，通过自由基共轭加成产生该活性物种的自由基前体类型仍然十分有限，并且相关的转化方式也很单一。因此，发展α-亚胺阳离子自由基的新型转化模式，将进一步拓展有机自由基化学空间，并且可以通过易于搭建的手性胺催化剂库开辟手性分子合成的新道路。

西南大学魏晔教授（点击查看介绍）课题组一直聚焦“亚胺自由基氢迁移构建杂环骨架”的研究。课题组前期发展了系列接力环化策略并构建了多种氮杂环骨架（ACS Catal. 2017, 7, 5612; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23755; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 19222; Chem. Sci. 2022, 13, 7283; ACS Catal. 2023, 13, 5795）。近日，魏晔教授课题组结合亚胺自由基异构化氢迁移策略，通过合理设计，在铁和仲胺协同催化下，首次实现了α-亚胺阳离子自由基1,5-氢迁移的新反应模式，成功构建了模块化合成结构新颖的稠合吡啶和轴手性氮杂联芳基化合物的化学反应平台（图1）。

图1. α-亚胺阳离子自由基1,5-氢迁移

在最佳的反应条件下，作者对底物的适用性进行了考察。如图2所示，一系列底物都能在简单的反应体系下，以良好的收率获得相应的稠合吡啶化合物。当体系中引入手性仲胺催化剂时，该反应也能以良好的收率和对映选择性获得一系列轴手性氮杂联芳基化合物，获得的轴手性氮杂联芳基化合物可通过简便的官能团转化进一步得到其它类型的轴手性吡啶分子（图3）。该反应展示出了优异的官能团兼容性，对于以生物活性化合物或药物（丙磺舒、阿达帕林、L-薄荷醇、吉非罗齐、奥沙普秦）为核心结构的底物后期功能化也被证明是可行的。

图2. 底物普适性考察

图3. 轴手性氮杂联芳基化合物的合成及转化

为了阐明反应机理，作者设计了系列控制性实验、自由基捕获实验和自由基钟实验（图4）。实验4a表明了胺在体系中对烯醛底物的催化活化作用；实验4b表明了亚胺自由基通过选择性异构化生成了α-亚胺碳自由基物种；实验4c通过捕获α-亚胺阳离子自由基和利用其易发生β-断裂的性质捕获了相关自由基碎片，证明了不饱和亚胺盐被碳自由基加成后形成了活性的α-亚胺阳离子自由基中间体；自由基钟实验4d证明了α-亚胺阳离子自由基引发的1,5-氢迁移新转化模式；实验4e排除了亚胺自由基发生竞争性1,5-HAT/分子内环化形成酮亚胺，再通过离子型的Michael加成得到目标化合物的可能。

图4. 机理实验研究

机理实验证据进一步验证了作者最初的设想。基于机理实验结果，作者提出了可能的反应机理。反应过程涉及了亚胺自由基异构化的形式1,3-氢迁移、关键的α-亚胺阳离子自由基中间体的形成及其诱导的1,5-氢迁移新转化模式、芳香均裂取代（HAS）及氧化芳构化等过程（图5）。

图5. 可能的反应机理

总结

西南大学魏晔教授课题组首次开发了α-亚胺阳离子自由基1,5-氢迁移的新型反应模式，实现了模块化合成结构新颖的稠合吡啶和一系列轴手性氮杂联芳基化合物。该策略涉及到亚胺自由基异构化的形式1,3-氢迁移、关键的α-亚胺阳离子自由基中间体的形成及其诱导的1,5-氢迁移新转化模式、芳香均裂取代（HAS）及氧化芳构化等过程。α-亚胺阳离子自由基1,5-氢迁移策略的开发，将有望发展出更多自由基接力环化构建高附加值环状分子的方法，并且可以通过易于搭建的手性胺催化剂库开辟手性分子合成的新道路。

研究成果近期发表在Chemical Science 期刊上，西南大学2021级硕士生周于强为论文第一作者。西南大学的魏晔教授、蒋坤副教授为论文的共同通讯作者。此项研究得到了国家自然科学基金面上项目、重庆市自然科学基金面上项目、西南大学科研启动项目、西南大学创新研究2035先导计划重点项目的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

1,5-Hydrogen Atom Transfer of α-Iminyl Radical Cations: A New Platform for Relay Annulation towards Pyridine Derivatives and Axially Chiral Heterobiaryls

Yu-Qiang Zhou, Kui-Cheng He, Wei-Hao Zheng, Jing-Fang Lv, Shi-Mei He, Ning Yu, Yun-Bo Yang, Lv-Yan Liu, Kun Jiang*, Ye Wei*

Chem. Sci., 2024, DOI: 10.1039/D4SC01858C

导师介绍

魏晔

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