上海药物所JMC | 新型铁载体-头孢菌素轭合物助力抗多药耐药革兰氏阴性菌药物开发

英文原题：Discovery of YFJ-36: Design, Synthesis, and Antibacterial Activities of Catechol-Conjugated β-Lactams against Gram-Negative Bacteria

通讯作者：杨玉社、张丹（中国科学院上海药物研究所）

作者：Fangjun Liu, Qunhuan Kou, Hongyuan Li, Yangzhi Cao, Meng Chen, Xin Meng, Yinyong Zhang, Ting Wang, Hui Wang, Dan Zhang*, and Yushe Yang*

细菌耐药对人类的健康与发展构成了严重威胁。相比革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌（如大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等）由于具有特殊的细胞外膜结构，耐药形势更严峻，耐药发生率和致死率更严重，因而开发用于治疗革兰氏阴性菌感染的药物的任务更迫切、更具挑战性。在革兰氏阴性菌的耐药机制中，细菌外膜通透性降低阻碍抗菌药物进入细胞是其中一种十分重要的机制。因此，克服革兰氏阴性菌外膜屏障、提高抗生素跨膜能力成为抗革兰氏阴性菌药物开发的主要挑战和重要研究方向之一。

铁是绝大多数细菌生存、生长所必需的微量元素，但人体环境中铁的浓度远低于细菌所需，因此细菌要正常生存生长就必须分泌各种铁载体螯合环境中的铁离子并经特定的外膜受体转运至细菌细胞内。利用细菌的这种铁摄取机制，将铁载体与抗生素偶联形成轭合物，使细菌在摄取铁的过程中将螯合铁的轭合物主动转运至胞内，促使抗生素在细胞内富集，已成为克服细菌细胞外膜通透性障碍的有效策略。这种独特的药物结构改造方式被形象地称为“特洛伊木马”策略（图1）。

图1. 铁载体（模拟物）-抗生素轭合的 “特洛伊木马”策略

中国科学院上海药物研究所杨玉社研究员团队针对多药耐药革兰氏阴性菌感染的临床问题，积极研发新型铁载体模拟物-头孢菌素轭合物，通过深入研究发现了优选化合物86b（化合物编号：YFJ-36）（图2）。该化合物具有优异的体内外抗菌活性和良好的成药性，特别是在抗菌谱、抗菌活性、稳定性方面明显优于目前唯一上市的合成铁载体-抗生素轭合物头孢地尔，是一个值得进一步研究的化合物。初步作用机制研究显示，化合物86b和头孢地尔在缺铁条件下的活性比正常条件下的活性增强2-8倍，表明化合物的抗菌活性依赖摄取于铁浓度，缺铁条件下，化合物的活性增强；随后进行铬天青S琼脂扩散实验，结果证明86b可螯合Fe³⁺且螯合能力强于头孢地尔；进一步用ESI-MS检测络合物，发现86b与Fe³⁺的络合比例为1:1。

图2. 优选化合物86b的构效关系、构代关系研究

这一研究有助于推动对抗多药耐药革兰氏阴性菌的铁载体-抗生素轭合物的开发。

这一成果近期发表在J. Med. Chem.上，文章第一作者为中国科学院大学和上海药物研究所2024届毕业生刘芳君博士生，通讯作者为杨玉社研究员和张丹副研究员。

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Discovery of YFJ-36: Design, Synthesis, and Antibacterial Activities of Catechol-Conjugated β-Lactams against Gram-Negative Bacteria

Fangjun Liu, Qunhuan Kou, Hongyuan Li, Yangzhi Cao, Meng Chen, Xin Meng, Yinyong Zhang, Ting Wang, Hui Wang, Dan Zhang*, and Yushe Yang*

J. Med. Chem. 2024, 67, 8, 6705–6725

Publication Date: April 10, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00265 

© 2024 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）