中山大学赵晓丹/廖礼豪团队Nat. Commun.：烯烃的催化1,1-双叠氮化反应

作为有机合成与化工生产原料中常见的结构单元，烯烃可以通过一步双官能化反应实现复杂分子的快速构建。在烯烃的众多双官能化反应中，烯烃的叠氮化反应可以高效实现烷基叠氮化物的构建，这使得这类反应在合成化学、材料科学和生物正交化学中具有广阔的应用前景。特别地，烯烃的1,2-双叠氮化反应已有较为系统的研究（图1a，左）。在这方面，采用计量氧化剂的过渡金属催化的自由基叠氮化反应、催化电化学叠氮化反应、和基于配体金属电荷转移的光化学叠氮化反应已成为构建邻二叠氮化物的重要手段。由于π键独特的反应性，目前的方法难以实现烯烃的另一类型的双叠氮化反应，即烯烃的1,1-双叠氮化反应（图1a，右），尽管所获得的偕二叠氮化物可作为潜在的高能分子，也可作为其他高价值复杂分子的良好合成前体，而且它们的环加成产物例如双三氮唑可作为潜在的生物活性分子和配体。因此，发展一种高效的方法实现烯烃的直接1,1-双叠氮化反应以构建偕二叠氮化物仍然是迫切的。

高价碘介导的烯烃的迁移型1,1-双氟化反应已成为构建高价值的偕二氟化物的重要手段。在这类反应中，烯烃首先经历区域选择性氟化反应生成烷基氟中间体，随后发生分子内基团的1,2-迁移过程和氟离子的亲核进攻，进而实现偕二氟亚甲基的构建。受这类涉及双重亲核试剂以及基团迁移的反应启发，中山大学赵晓丹/廖礼豪团队设想，偕二叠氮化物是否能通过烯烃的迁移型1,1-双官能化策略构建（图1b）。作者设想，烯烃首先经历催化剂辅助的区域选择性叠氮化过程，随后发生分子内基团的迁移产生叠氮基稳定的中间体，该中间体发生第二次叠氮化过程即可得到目标产物。尽管该反应可以极大地丰富烯烃的双叠氮化过程，但仍然具有很大的挑战性，可能存在烯烃的1,2-双叠氮化以及Schmidt重排等竞争性副反应。值得一提的是尽管利用有机碘催化和金属催化已经实现了烯烃的1,1-双氟化和1,1-双硼化反应，相应的叠氮化版本并未有报道。

图1. 烯烃的催化双叠氮化反应。图片来源：Nat. Commun.

硒氧化还原催化已成为烯烃官能化的强有力工具。这类催化过程已经成功实现了烯烃的烯丙位官能化、直接烯基C-H键官能化和1,2-双官能化反应。不同于其他的亲电催化剂，所涉及的亲电硒物种对烯烃底物展现出独特的亲碳性，并且可以从中间体中很容易的释放从而实现催化剂的循环再生。这些独特性使得该催化手段为上述经历重排过程的1,1-双叠氮化过程提供了可能。中山大学化学学院赵晓丹/廖礼豪团队的一个重要研究方向是利用硒氧化还原催化实现挑战性的化学转化。近日，该研究团队发现，利用硒氧化还原催化可以高效实现烯烃的1,1-双叠氮化反应（图1c）。

首先，作者以含有对甲氧基苯基的顺式烯烃Z-1a作为底物，叠氮三甲基硅烷作为叠氮源对反应条件进行了系统优化，得到最佳反应条件为：室温下，二苯基二硒醚作为催化剂前体，N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐作为氧化剂，在二氯甲烷中反应24小时，以96%的产率获得对甲氧基苯基迁移的偕二叠氮产物2a（表1）。在这些优化过程中，作者发现了一些有趣的现象：（1）氧化剂中的阴离子对反应有较大的影响，含氟硼酸盐的氧化剂的反应效果显著优于含三氟甲磺酸盐的氧化剂。该现象表明，氧化剂中的氟硼酸根阴离子可能通过与叠氮三甲基硅烷的氟化脱硅化作用促进叠氮阴离子的释放。（2）该反应对于反式烯烃底物的效果与顺式烯烃底物的效果相当。这结果对于实用合成具有重大意义，因为具有混合Z/E构型的烯烃可以很容易被获得，当它们以混合物的形式投入到反应中，也可以高效生成单一的产物。 

表1. 反应条件优化。图片来源：Nat. Commun.

在获得最优反应条件后，作者对烯烃底物范围进行了考察（图2）。迁移基团为富电子芳环或吲哚、噻吩等杂环，另一侧基团为电中性芳环、缺电子芳环或烷基时，相应的迁移型1,1-双叠氮化反应均可高效进行。另外，三取代烯烃底物也适用于该体系，可顺利得到目标产物。有趣的是，该反应可以兼容含有硅氧基或酮羰基的底物，并且当非迁移侧基团为烷基时未监测到β-H消除产物，这表明了该催化体系良好的基团兼容性与化学选择性。此外，当分子中含有多个富电子芳基烯烃结构时，这些结构均可发生1,1-双叠氮化反应，高效获得单分子中含有两个、三个、甚至四个偕二叠氮亚甲基的多叠氮分子，这可能会促进该反应在材料科学中的应用。

图2. 烯烃的催化1,1-双叠氮化反应底物范围。图片来源：Nat. Commun.

同步热分析和撞击感度测试表明该方法所获得的偕二叠氮产物具有良好的稳定性（图3）。为了证明所发展方法的实用性，作者对相关反应进行了放大实验（图4，上部）。当在反应中使用几百毫克至一克的烯烃作为底物时，相应的偕二叠氮产物仍然可以以高产率获得。值得一提的是，这些放大反应可以通过常规实验处理，进一步表明所得的产物相对比较稳定，而文献报道的其他类型的偕二叠氮化物可能具有潜在的爆炸性。为了探讨所得产物的合成价值和反应性，作者对所得的产物进行了不同的转化（图4，下部）。作者发现，所得的偕二叠氮产物可顺利发生钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应、腈的水解和二硫化物催化的亲电芳香卤化，而偕二叠氮亚甲基没有受到影响，这表明了偕二叠氮亚甲基官能团在这些反应中具有较好的耐受性。此外，由于叠氮基团的存在，产物可以通过点击化学高效地与芳基炔烃、烷基炔烃、丁炔二酸二甲酯、苯炔、含炔烃结构的抗肿瘤药Erlotinib发生双重[3+2]叠氮-炔烃环加成反应。最后，作者发现，在Lewis酸存在的条件下，所得产物中的的偕二叠氮亚甲基部分可作为一个形式离去基，从而促进亲核取代反应的发生。以上这些代表性的转化清晰地表明了所得偕二叠氮分子良好的转化性能。

图3 部分1,1-双叠氮产物的TGA-DSC分析。图片来源：Nat. Commun.

图4 放大合成实验和产物的进一步转化。图片来源：Nat. Commun.

为了阐明该1,1-双叠氮化反应的历程，作者设计了一系列实验来研究该反应的机理（图5），包括不同取代基底物对反应1,1-双叠氮化和1,2-双叠氮化的选择性影响、氘代实验、不同三取代烯烃的反应情况、碳消除反应中副产物的鉴定、氟硼酸盐对反应的影响、可能中间体的分离及其氧化脱硒叠氮化的研究、醛作为可能中间体的排除、以及高价碘体系在相应叠氮化反应中的探讨等。根据文献报道和相应的机理研究，作者推测烯烃的催化1,1-双叠氮化反应的可能机理如下（图6）：首先，催化剂前体二苯基二硒醚被N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐氧化生成PhSeBF₄。PhSeBF₄活化烯烃底物1a形成硒鎓离子中间体I，其被氟硼酸根阴离子通过氟化脱硅化释放的叠氮阴离子区域选择性地进攻，生成硒化叠氮化中间体II和Me₃SiF和BF₃。中间体II被氧化剂氧化生成四价硒中间体III，然后发生分子内的富电子芳环进攻，生成苯鎓离子中间体IV和PhSeF。苯鎓离子中间体IV可能与叠氮基稳定的碳正离子中间体V存在平衡，并被另一叠氮阴离子进攻生成目标的偕二叠氮产物2a。PhSeF和BF₃作用生成PhSeBF₄，进一步参与催化循环。该工作为偕二叠氮分子的合成提供了一种新的策略，代表了硒催化实现的烯烃1,1-双官能化反应的一个有趣的例子。

图5 机理研究。图片来源：Nat. Commun.

图6 可能的反应机理。图片来源：Nat. Commun.

相关研究成果发表在期刊Nature Communications上，中山大学研究生仇王朕和中山大学副教授廖礼豪为论文的共同第一作者，中山大学赵晓丹教授与中山大学廖礼豪副教授为共同通讯作者，其他作者为徐兴华、黄鸿泰、许阳。该工作得到了国家自然科学基金、广东省高等学校功能分子工程基础研究卓越中心的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic 1,1-diazidation of alkenes

Wangzhen Qiu^#, Lihao Liao^#*, Xinghua Xu, Hongtai Huang, Yang Xu, & Xiaodan Zhao*

Nat. Commun. 2024, 15, 3632, DOI: 10.1038/s41467-024-47854-9

课题组简介

赵晓丹教授课题组成立以来一直致力于基于硫属元素的有机小分子催化、不对称催化以及亲电反应开展研究。发展了基于茚醇骨架的手性硫属有机催化剂和氰基噁唑啉手性配体，成功应用到烯、炔烃的对映选择性亲电三氟甲硫基化、亲电芳硫基和烷硫基化、亲电氯化、亲电碘化以及亲电胺化反应中；利用硒氧化还原催化策略，成功实现了烯、炔烃的氧化吡啶化、氟化、吖内酯化、叠氮化等转化。课题组已经在Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.、CCS Chem等学术期刊发表了多篇学术论文。课题组主页为：https://ce.sysu.edu.cn/zhaolab/  。

通讯作者简介

赵晓丹，中山大学化学学院教授，课题组长。2002年毕业于湖北大学，获学士学位。2005年在加拿大University of Ottawa的Howard Alper教授课题组交换学习一年。2007年在中科院大连化物所获博士学位，导师为余正坤研究员。2008年至2010年，在加拿大University of Toronto从事博士后研究，合作导师为Vy M. Dong教授。2010年至2013年，在美国Colorado State University从事博士后研究，合作导师为Tomislav Rovis教授。2013年6月入职中山大学化学学院，并被聘为教授、博士生导师。

https://www.x-mol.com/university/faculty/15401 

廖礼豪，中山大学化学学院副教授。2015年和2020年毕业于中山大学，获学士学位和博士学位。2020年至2023年，在中山大学化学学院从事博士后研究。2023年8月被聘为中山大学化学学院副教授、硕士生导师。