四川大学练仲教授课题组Angew：压电材料作为氧化还原催化剂在机械力诱导下的芳香碘化物的非自发脱卤氘代反应

开发绿色高效的氘化方法对有机合成、分析化学、药物化学等各个领域具有重要意义，氘标记技术已被公认为药物开发的关键工具。但目前现有研究主要集中在溶液体系中的脱卤氘化。传统的方法如过渡金属催化、光催化、电催化、有机催化和金属卤素交换等，已经得到了广泛的研究。然而，这些反应经常面临一些阻碍实现高氘掺入的挑战。这些挑战包括：1) 需要高温实现；2) 需要惰性反应条件；3) 需要昂贵的氘源，如CD₃CN、CD₃OD和THF-d8；4) 大量氘源参与；5) 较长的反应时间。

近年来，机械化学因其无溶剂、反应时间短、操作方便、可在空气中进行等优点，在有机合成领域被广泛关注。其中一种方法是通过机械研磨压电材料来释放电子，促进反应物之间的单电子转移（SET），为化合物合成提供了一种新策略。

近日，四川大学练仲（点击查看介绍）课题组开发了一种由压电材料BaTiO₃催化的机械力诱导芳香碘化物的非自发脱卤氘化反应。该策略以BaTiO₃作为氧化还原催化剂，D₂O在该反应中既提供氘源又充当电子供体，在温和的条件下仅需要2.0当量D₂O 可实现高氘掺入；通过生物活性研究表明氘化修饰后的D-ipriflavone增强了体外对BMDMs破骨细胞分化的抑制作用。提供了一种温和、简便、绿色、高效的脱卤氘化途径（图1）。

图1. 芳基卤素的脱卤氘化：研究背景、挑战和本文工作

反应条件筛选

作者首先选择4-碘联苯1a和D₂O作为模板底物对一系列反应条件进行了探究（表1）。最终确定了最优反应条件：以BaTiO₃作为压电材料，KOH作为碱，2当量D₂O为氘源，在空气中，室温下研磨3小时，可以以91%的GC收率和>99%的氘代率获得氘化产物2a。

表1. 反应条件的优化

底物范围研究

随后，作者对脱卤氘化的底物范围进行了考察（图2），结果表明，该反应表现出优异的底物适用性。首先考察了位阻对反应的影响（2a-2c），发现邻位、间位和对取代苯基的产率接近100%，表明位阻的影响很小。含有多环芳烃的各种碘化物，包括萘、蒽、菲、芘和芴，以高收率（73%-98%）提供相应的氘化产物（2d-2h），氘掺入率高达95%-99%。含有丙基、丁基和环己基（2i-2k）的底物在该方案中也相容。具有胺（2l-2n）和醚（2o-2r）类基团的底物也可以成功实现脱碘氘化。对于含有C-Br、C-Cl和C-F键的底物相比（2s-2u），C-I键更容易发生脱卤氘化，因为它的还原电位更低。强吸电子基团如CF₃和CN在转化（2v-2x）中也可以很好地耐受。值得注意的是，含有活性氢原子的底物与反应条件也能够相容，且活性氢原子没有进行H/D交换（2y-2z）。此外，在相同的反应条件下，不同的杂芳基碘化物得到了相应的产物，收率高，氘掺入率高（2aa-2ai）。作者也成功地将该策略应用于复杂生物活性分子和药物分子的氘标记（2aj-2ao），在这些转化中观察到极好的氘掺入，再次验证了该氘化策略的可靠性。

图2. 底物范围

放大实验与生物活性研究

作者在1mmol的规模上进行了芳基碘化物1a的脱卤氘化，以91%的产率、90%的氘代率得到所需产物2a（图3A），证明了这一策略的可扩展性。此外作者对压电材料进行了回收实验（图3B），结果表明，虽然产物收率有所降低，但BaTiO₃可以有效地重复使用，同时保持近100%的氘掺入。作者提出，产率的下降可能是由于球磨过程中颗粒尺寸的减小引起BaTiO₃的压电性能减弱，这一结论也在SEM图像中得到验证。如图4B，重复使用BaTiO₃后的SEM图像中观察到颗粒尺寸逐渐减小。但通过烧结等方式，可以增大压电材料的粒径，从而实现压电材料的重复利用。

为了更好地研究该策略的实用性，作者对ipriflavone首先进行氘化修饰（底物2am），随后研究了D-ipriflavone和ipriflavone对骨髓细胞向破骨细胞和成骨细胞分化潜能的影响 (图3C)。作者首先分离小鼠原代BMDMs，使用M-CSF和RANKL诱导其分化，同时用不同浓度的0、0.01、0.1和1.0 μM D-ipriflavone或ipriflavone处理。如图3C所示，与0 μM D-ipriflavone处理组和相应的ipriflavone处理组（图3C，iii-iv）相比，0.1 μM D-ipriflavone和1.0 μM D-ipriflavone均显著抑制BMDMs的破骨细胞分化，破骨细胞面积百分比降低（图3C，i-ii），成熟破骨细胞中NFATc1蛋白表达水平降低（图3C，iii-iv）。此外，作者用抗坏血酸和β-甘油磷酸刺激骨髓间充质干细胞诱导成骨细胞形成，并分别用0、0.01、0.1和1.0 μM D-ipriflavone或ipriflavone处理它们。然而，D-ipriflavone和ipriflavone组之间的梯度处理没有显著差异，ALP和茜素红S的染色结果相似。最终实验结果表明，D-ipriflavone增强了体外对BMDMs细胞破骨细胞分化的抑制作用。

图3. A. 放大反应；B. BaTiO₃回收实验；C. 生物活性实验

反应机理研究

最后，作者进行了反应机理研究。通过XRD检测对反应前后压电材料BaTiO₃的晶体结构进行了分析（图4A）。从特征峰可以看出，在反应过程中，BaTiO₃主要四方结构保持不变。而额外的峰来自于反应过程中形成的KI （PDF 04-0471）。作者也对BaTiO₃进行了扫描电镜（SEM）分析，球磨过程导致BaTiO₃颗粒尺寸减小，形状发生了变形（图4B）。这些结果表明，通过球磨施加机械力可以诱导BaTiO₃产生压电电位。为了更深入地研究反应，作者也进行了时间曲线研究（图4C）。随着反应的进行，反应速率逐渐加快，在100分钟后，反应速率逐渐下降。在球磨过程中，固体颗粒发生碰撞和摩擦，导致表面结构或形貌发生变化，颗粒的反应性增强。在初始阶段，颗粒的表面活化程度较低，导致反应速率较慢。随着反应时间的进一步增加导致颗粒表面活化程度的逐步提高，从而加快反应速率。随着反应的进行，反应物的浓度降低，减少了粒子间碰撞的可能性，最终导致反应速率逐渐下降。随后通过自由基捕获实验证明了该反应经历了芳基自由基中间体过程（图4D）；此外，碘量法的实验结果表明反应过程中有H₂O₂ (D₂O₂)产生（图4D）。

基于以上机理研究，作者最后提出了如图4E的反应机理：考虑到芳基碘化物的还原电势较高（-2.24 V），作者猜测在球磨的作用下，BaTiO₃被机械活化后产生的空穴首先被反应体系中的OD^-（来自D₂O）通过电子转移填充，从而产生更高的还原能力，或者是OH^-（来自KOH）发生电子转移填补空穴。这也解释了在条件优化时使用KOH作为碱时产物的产率明显增高。随后提高还原能力后的BaTiO₃通过单电子转移（SET）过程，芳基碘化物还原为相应的芳基自由基和I^-，芳基自由基通过BaTiO₃的SET过程进一步被还原为芳基阴离子。随后，芳基阴离子与D₂O反应，生成氘化产物和OD^-。

图4. A. XRD谱图；B. BaTiO₃反应前后的SEM图像；C. 时间曲线研究；D. 自由基捕获实验和碘量法研究；E. 反应机理

小结

四川大学练仲教授团队成功地开发了一种由压电材料BaTiO₃催化的机械力诱导芳香碘化物的非自发脱卤氘化反应。该方案兼容广泛的官能团，包括-OH和-NH₂基团，操作简单，易于放大且该方案也适用于药物分子及其衍生物。例如，对氘化药物D-ipriflavone的生物活性进行了研究，发现在一定浓度下，与对照化合物相比，D-ipriflavone对破骨细胞分化的抑制作用更强，具有实际应用价值。

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Mechanical-Force-Induced Non-spontaneous Dehalogenative Deuteration of Aromatic Iodides Enabled by Using Piezoelectric Materials as a Redox Catalyst

Ruiling Qu, Shan Wan, Xuemei Zhang, Xiaohong Wang, Li Xue, Qingqing Wang, Gui-Juan Cheng, Lunzhi Dai and Zhong Lian 

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202400645

练仲教授简介

练仲，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室/皮肤科教授、博士生导师，入选国家高层次青年人才项目。2012年硕士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从施敏教授，2015年博士毕业于丹麦奥胡斯大学，师从Troels Skrydstrup教授，2016年至2018年先后在丹麦奥胡斯大学和德国马普学会煤炭研究所（Bill Morandi教授）进行博士后研究。2018年至今在四川大学生物治疗全国重点实验室工作，目前主要从事二氧化硫的资源化利用、机械化学和小分子靶向药物的设计与合成等方面的研究。近年来主持了国家自然科学基金项目、国家高层次青年人才计划、四川省科技计项目等。以通讯/第一作者在Science、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等国际著名期刊发表多篇论文，现任国际有机化学杂志European Journal of Organic Chemistry国际编委。

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