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日前，美国FDA发布指南草案，就细胞和基因疗法制造，尤其是研发过程中制造工艺的改变提供了该机构的思考。细胞和基因疗法的制造过程复杂，开发商通常制造经验有限，对疗法质量指标的理解也有限。同时细胞和基因疗法有效期短、原材料和产品数量有限，这些因素都让管理细胞和基因疗法的制造流程改变更具挑战性。

FDA表示，细胞和基因疗法的制造商可能由于多重原因改变制造流程，比如改善产品质量，提高制造效率，扩展产品供给等等。然而，制造过程的改变可能对产品质量产生负面影响，比如改变基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法制造过程可能提高产品中空衣壳的数量，导致产品疗效潜在下降。

因此，产品开发商应该在落实制造流程改变之前对任何类型的改变进行风险评估。如果风险评估显示改变制造流程可能负面影响产品质量，开发商应该进行可比性研究（comparability studies）来确定制造流程改变的影响。有些情况下仅使用分析手段不足以对细胞和基因疗法产品进行完整的表征。这时，开发商应进行非临床研究，甚至更多的临床研究来支持产品的可比性。

• FDA建议在启动临床试验之前引入任何大规模的制造改变。

• 进行临床试验时，应使用与商业化制造相同的制造流程，这有助于简化扩展制造规模的过程。
  

• 即使制造过程没有改变，开发商应该进行年度数据评估，以确定产品指标或生产和质量控制程序是否需要任何改变。
  

由于细胞和基因疗法对储存和处理条件特别敏感，因此指南草案要求在容器密封系统、处方、产品浓度或运输条件发生任何变更后评估制品的稳定性。指南草案建议根据长期储存条件下的实时稳定性数据确定有效期。

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