腹水减少与肌力提升：特利加压素持续治疗-基于随机交叉试验的探索

作者：郭高越  天津医科大学

审校：孙超  天津医科大学总医院

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

孙超主任团队分享一篇门诊使用特利加压素治疗肌少症的文章，希望对临床有所帮助。

随机选取30名受试者进行CTI治疗或观察12周，随后进行12周的相反试验，其中共19名受试者完成了为期24周的研究。

CTI治疗方案：住院期间置入PICC，5%GS 100ml+特利加压素1.7mg联合20-40g白蛋白(首个24h)，5%GS 100ml+特利加压素3.4mg(第二个24h)，随后出院予以家庭静脉泵持续输注特利加压素，3.4mg/24h，持续12周。

▼ 纳入标准：

年龄在18-70岁的肝硬化患者；伴有利尿剂难治性腹水(定义为对利尿剂耐药或利尿剂不耐受，应用最大耐受剂量利尿剂仍持续出现大量腹水)；握力低于同年龄同性别均值。

▼ 排除标准：

既往特利加压素不耐受；存在冠状动脉或外周血管疾病、高血压控制不良/III级、IV级心力衰竭；酗酒/戒酒＜6个月。

▼ 相关诊断标准：

肌少症:男性L3 SMI＜50cm²/m²，女性L3 SMI＜39cm²/m²。通过慢性肝病问卷(CLDQ)进行生活质量评估。通过主观全面营养评估(SGA)进行营养状态评估。

衰弱：通过肝脏衰弱指数(LFI)评估。

▼ 研究结局：

主要结局：握力、腹水穿刺量；

次要结局：生活质量、肌少症、肾功能、营养状态、安全性等。

1. 患者的基线特征

本研究以男性患者为主(n=22，73.3%)，中位年龄为62岁(57，64)。MELD和MELD-Na评分中位数分别为13(12，17.8)和16(12.3，20.8)。

其中有11名(36.5%)根据LFI被诊断为衰弱，19名(63.3%)为衰弱前期。根据SMI，共有12名(40%)被诊断为肌少症,其中男性10名(45%)和女性2名(25%)。

2. 主要结局

与观察组相比，CTI组的握力显著增加，腹水引流量减少。在遵循研究方案人群中，结论相似。

与观察组相比，CTI治疗显著且渐进地增加了非利手握力(P=0.006)。第12周的MAD为3.09kg(95% CI 1.11, 5.08kg)，与基线相比增加11.8%。

3. 次要结局

与观察组相比，CTI组血清肌酐迅速下降并保持显著降低[MAD -17.2 μmol/L (95% CI -23.7，-10.9 μmol/L)，P < 0.001]，尿钠排泄量增加[MAD 30.48 mmol/L (95% CI 19.21, 41.68 mmol/L)，P < 0.001]。

与观察组相比，CTI组CLDQ评分中所有领域的生活质量均得到显著改善，总体CLDQ评分的MAD提高了0.413(95% CI 0.234, 0.592, P<0.001)。遵循研究方案人群中结论相似。

根据SGA评分，CTI组营养状况也得到显著改善。SGA的MAD为-0.18(95% CI -0.28，-0.07，P=0.002)，表明营养不良严重程度有所降低。CTI组的LFI符合边缘性显著(P=0.051)，而血压无显著变化。

4. 特利加压素的治疗安全性

一名CTI组受试者在第12周发生非st段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，比研究计划结束提前2天。独立安全委员会认为，特利加压素引起冠状血管痉挛可能性不大，但鉴于已接近完成，并未再次使用特利加压素。

该患者前一天进行了腹水大量穿刺，发现存在SBP合并菌血症，这可能是NSTEMI的诱因。另一名CTI组受试者在第12周出现房扑，但在数小时内转复窦律，且在后续应用中没有再次出现。此外，研究期间无其他血管事件和急性肺水肿发作。

在6名参与者中有7例PICC相关问题需要住院治疗及换管，在CTI组中，因电解质紊乱住院治疗的发生率更高。一名参与者在CTI后一周出现重度低钠血症(血钠114mmol/L)，并决定停用特利加压素。另一名参与者在急性腹泻并予以螺内酯加量治疗后出现中度低钠血症(血钠121mmol/L)，在停用48小时后继续CTI治疗。

CTI组和观察组组间血钠总体水平并无差异。研究期间无PICC相关菌血症和多重耐药感染发生。此外，一名患者使用特利加压素后出现轻度腹泻，门诊应用洛哌丁胺治疗。

本项研究旨在评估CTI对肝硬化腹水和肌少症的治疗效果：结果证实，12周的门诊CTI治疗可显著减少腹水并增加握力，同时极大改善这部分患者的生活质量和营养状态。从病生理角度分析，CTI对腹水的改善归因于特利加压素可直接逆转内脏血管舒张，促进水钠排泄并改善肾灌注。

此外需提请注意的是，尽管握力有所增加，但在本研究中肌肉含量并无显著变化。实际上，肌肉力量和肌肉含量之间并不直接相关，肌肉功能的改善总是先于肌肉含量的增加。研究人员推测，延长CTI治疗时间可能会使肌肉力量增加更为明显，继而表现为肌肉含量的上升。

令人意外的是，LFI改善趋势存在边缘性显著，这可能与除肌肉力量外的衰弱影响因素相关，表明CTI对身体功能的作用值得进一步评估。

在用药安全方面，持续静脉输注的不良事件发生率相对较低，这为在门诊环境中对特殊肝硬化患者使用CTI提供了强有力的理论依据。但未来仍需大规模的多中心研究来证实这些发现，并评估应用更长时间特利加压素的疗效以及CTI在肝移植前后的应用潜力。

主编点评

失代偿期肝硬化患者的中位生存时间为2年，根据D’Amico等定义的临床分期，5期的患者会反复出现多种并发症，而HRS属于直接危及生命的严重状况，特利加压素是目前广泛应用的一线治疗药物，联合内镜下治疗同时可以控制急性静脉曲张破裂出血。既往的研究多采取静脉大剂量给药的方式，考虑到安全性和有效性，能否在门诊/居家采取持续静脉输注的方式，并拓展用药适应证值得探究。本期分享的文章有以下亮点：

1. 首个前瞻性随机研究，通过严谨的设计和缜密的统计分析，探究了门诊使用特利加压素的疗效。

2. 研究结局涵盖了肌肉功能(握力)、肌肉含量、营养评定、多项生化指标和不同时间点的腹水改善情况，阳性结果证实了持续静脉输注特利加压素的确切治疗作用。

3. 除了上述主要/次要研究结局，一些基于客观指标的评分如MELD/MELD-Na在治疗后也有显著改善，提示特利加压素对肝脏储备功能的裨益。

4. 通过一个独立的委员会对用药期间的安全性做出评估，更具实践指导意义。

展望：

本研究虽然报道了持续静脉输注特利加压素可以显著改善肝硬化患者的握力，但是未观察到肌肉含量的增加，一方面可能是由于12周的疗程较短，另一方面相较于CT测量的SMI，我们团队近期的研究发现IMAC定义的肌肉脂肪变性可能与握力更为相关。

此外，有报道特利加压素在MELD分数较低的患者中，更容易出现低钠血症不良事件，因此患者的选择需要非常审慎。另外，本研究采纳了患者报告的结局如生活质量作为终点，未来开展多中心前瞻性研究时需要考虑死亡率、感染风险或者住院日这些“硬”终点。

最后，对于进入到DRG/DIP时代的中国医疗体系，选择“日间病房”的模式使用特利加压素可能更符合卫生经济学。

主编

➣ 孙超，男，副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会会员。

➣ 主持完成国家自然科学基金一项。执笔以及参与3部临床指南/专家共识的编写，担任SCI期刊JCTH编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis学术委员会。在EASL年会、APASL年会、JSH总会做口头发言，在AASLD年会做壁板展示，指导学生在ACN（亚洲营养大会）做壁板展示。

➣ 获得EASL的“Full Bursary”、APDW的“Travel Grant”以及APASL的“Investigator Award”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近70篇，他引1293次，h指数21，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。

➣ 研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

本期作者

➣ 郭高越，天津医科大学八年制临床医学专业，本科在读。

➣ 以第一/共同第一作者身份发表SCI和英文文章13篇，在ACN（亚洲营养大会）做壁板展示。

➣ 目前研究方向为慢性肝病与营养不良、肌肉减少症和衰弱之间的关系。

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