Hyperactivated Janus kinase (JAK) signaling is an appreciated drug target in human cancers. Numerous mutant JAK molecules as well as inherent and acquired drug resistance mechanisms limit the efficacy of JAK inhibitors (JAKi). There is accumulating evidence that epigenetic mechanisms control JAK-dependent signaling cascades. Like JAKs, epigenetic modifiers of the histone deacetylase (HDAC) family regulate the growth and development of cells and are often dysregulated in cancer cells. The notion that inhibitors of histone deacetylases (HDACi) abrogate oncogenic JAK-dependent signaling cascades illustrates an intricate crosstalk between JAKs and HDACs. Here, we summarize how structurally divergent, broad-acting as well as isoenzyme-specific HDACi, hybrid fusion pharmacophores containing JAKi and HDACi, and proteolysis targeting chimeras for JAKs inactivate the four JAK proteins JAK1, JAK2, JAK3, and tyrosine kinase-2. These agents suppress aberrant JAK activity through specific transcription-dependent processes and mechanisms that alter the phosphorylation and stability of JAKs. Pharmacological inhibition of HDACs abrogates allosteric activation of JAKs, overcomes limitations of ATP-competitive type 1 and type 2 JAKi, and interacts favorably with JAKi. Since such findings were collected in cultured cells, experimental animals, and cancer patients, we condense preclinical and translational relevance. We also discuss how future research on acetylation-dependent mechanisms that regulate JAKs might allow the rational design of improved treatments for cancer patients.

中文翻译：

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异常 Janus 激酶信号与组蛋白脱乙酰酶家族表观遗传修饰剂之间串扰的药理学调节以治疗癌症

超活化的 Janus 激酶 (JAK) 信号是人类癌症中一个受欢迎的药物靶点。许多突变体 JAK 分子以及固有和获得性耐药机制限制了 JAK 抑制剂 (JAKi) 的功效。越来越多的证据表明表观遗传机制控制 JAK 依赖性信号级联。与 JAK 一样，组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 家族的表观遗传修饰因子调节细胞的生长和发育，并且通常在癌细胞中失调。组蛋白去乙酰化酶 (HDACi) 抑制剂消除致癌 JAK 依赖性信号级联的观点说明了 JAK 和 HDAC 之间错综复杂的串扰。在这里，我们总结了结构上不同的、广泛作用的以及同工酶特异性 HDACi，包含 JAKi 和 HDACi 的混合融合药效团，和针对 JAK 的嵌合体的蛋白水解使四种 JAK 蛋白 JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 2 失活。这些药物通过改变 JAK 磷酸化和稳定性的特定转录依赖性过程和机制来抑制异常的 JAK 活性。HDAC 的药理学抑制消除了 JAK 的变构激活，克服了 ATP 竞争性 1 型和 2 型 JAKi 的局限性，并与 JAKi 有利地相互作用。由于这些发现是在培养细胞、实验动物和癌症患者中收集的，因此我们浓缩了临床前和转化相关性。我们还讨论了未来对调节 JAK 的乙酰化依赖机制的研究可能如何为癌症患者合理设计改进的治疗方法。这些药物通过改变 JAK 磷酸化和稳定性的特定转录依赖性过程和机制来抑制异常的 JAK 活性。HDAC 的药理学抑制消除了 JAK 的变构激活，克服了 ATP 竞争性 1 型和 2 型 JAKi 的局限性，并与 JAKi 有利地相互作用。由于这些发现是在培养细胞、实验动物和癌症患者中收集的，因此我们浓缩了临床前和转化相关性。我们还讨论了未来对调节 JAK 的乙酰化依赖机制的研究可能如何为癌症患者合理设计改进的治疗方法。这些药物通过改变 JAK 磷酸化和稳定性的特定转录依赖性过程和机制来抑制异常的 JAK 活性。HDAC 的药理学抑制消除了 JAK 的变构激活，克服了 ATP 竞争性 1 型和 2 型 JAKi 的局限性，并与 JAKi 有利地相互作用。由于这些发现是在培养细胞、实验动物和癌症患者中收集的，因此我们浓缩了临床前和转化相关性。我们还讨论了未来对调节 JAK 的乙酰化依赖机制的研究可能如何为癌症患者合理设计改进的治疗方法。HDAC 的药理学抑制消除了 JAK 的变构激活，克服了 ATP 竞争性 1 型和 2 型 JAKi 的局限性，并与 JAKi 有利地相互作用。由于这些发现是在培养细胞、实验动物和癌症患者中收集的，因此我们浓缩了临床前和转化相关性。我们还讨论了未来对调节 JAK 的乙酰化依赖机制的研究可能如何为癌症患者合理设计改进的治疗方法。HDAC 的药理学抑制消除了 JAK 的变构激活，克服了 ATP 竞争性 1 型和 2 型 JAKi 的局限性，并与 JAKi 有利地相互作用。由于这些发现是在培养细胞、实验动物和癌症患者中收集的，因此我们浓缩了临床前和转化相关性。我们还讨论了未来对调节 JAK 的乙酰化依赖机制的研究可能如何为癌症患者合理设计改进的治疗方法。