Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), a rare but fatal disease if untreated, is due to alteration in von Willebrand factor cleavage resulting in capillary microthrombus formation and ischemic organ damage. Interleukin-1 (IL-1) has been shown to drive sterile inflammation after ischemia and could play an essential contribution to postischemic organ damage in TTP. Our objectives were to evaluate IL-1 involvement during TTP and to test the efficacy of the recombinant IL-1 receptor antagonist, anakinra, in a murine TTP model. We retrospectively measured plasmatic IL-1 concentrations in patients with TTP and controls. Patients with TTP exhibited elevated plasma IL-1α and -1β concentrations, which correlated with disease course and survival. In a mouse model of TTP, we administered anakinra (IL-1 inhibitor) or placebo for 5 days and evaluated the efficacy of this treatment. Anakinra significantly reduced mortality of mice ( < .001). Anakinra significantly decreased TTP-induced cardiac damages as assessed by blood troponin concentrations, evaluation of left ventricular function by echocardiography, [F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography of myocardial glucose metabolism, and cardiac histology. Anakinra also significantly reduced brain TTP-induced damages evaluated through blood PS100b concentrations, nuclear imaging, and histology. We finally showed that IL-1α and -1β trigger endothelial degranulation in vitro, leading to the release of von Willebrand factor. In conclusion, anakinra significantly reduced TTP mortality in a preclinical model of the disease by inhibiting both endothelial degranulation and postischemic inflammation, supporting further evaluations in humans.

中文翻译：

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通过抑制 IL-1 可降低 TTP 小鼠模型的死亡率、心脏损伤和脑损伤

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见但如果不治疗则致命的疾病，是由于冯维勒布兰德因子裂解的改变导致毛细血管微血栓形成和缺血性器官损伤所致。白细胞介素-1 (IL-1) 已被证明可在缺血后驱动无菌性炎症，并可能对 TTP 缺血后器官损伤发挥重要作用。我们的目标是评估 TTP 期间 IL-1 的参与情况，并测试重组 IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素 (anakinra) 在小鼠 TTP 模型中的功效。我们回顾性测量了 TTP 患者和对照患者的血浆 IL-1 浓度。 TTP 患者血浆 IL-1α 和 -1β 浓度升高，这与病程和生存相关。在 TTP 小鼠模型中，我们给予阿那白滞素（IL-1 抑制剂）或安慰剂 5 天，并评估这种治疗的疗效。阿那白滞素显着降低小鼠死亡率 ( < .001)。通过血肌钙蛋白浓度、超声心动图评估左心室功能、心肌葡萄糖代谢的[18F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描以及心脏组织学评估，阿那白滞素显着降低了 TTP 诱导的心脏损伤。通过血液 PS100b 浓度、核成像和组织学评估，阿那白滞素还显着减少了 TTP 引起的脑损伤。我们最终证明，IL-1α和-1β在体外触发内皮脱颗粒，导致血管性血友病因子的释放。总之，阿那白滞素通过抑制内皮脱颗粒和缺血后炎症，显着降低临床前模型中的 TTP 死亡率，支持对人类的进一步评估。